FBI-Agent Malcolm Turner ist ein Meister der Tarnung und Verkleidung. Als Bankräuber Lester aus einem Gefängnis im Süden der USA ausbricht, soll ihn Turner wieder schnappen. Lester will sich ins Haus der Südstaaten-Matriarchin "Big Mama" flüchten – sie ist die Großmutter seiner Ex-Freundin Sherry und verwahrt sein gesamtes Beutegut. Als Turner erfährt, dass "Big Mama" die Stadt verlassen hat, schlüpft er kurzerhand in die Rolle der streitsüchtigen Oma ...

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