London im ausklingenden 19. Jahrhundert. Sherlock Holmes (Will Ferrell) feiert mit seinem treuen Freund Dr. Watson (John C. Reilly) an keinem geringeren Ort Geburtstag als im Buckingham Palace. Die Feierlichkeiten nehmen ein abruptes Ende, als Sherlock in der zu Ehren des Meisterdetektivs herbeigebrachten Torte einen Leichnam findet – sowie einen Brief, der den Tod der Monarchin in vier Tagen ankündigt. Die Umstände der Bluttat tragen die Handschrift des diabolischen Moriarty (Ralph Fiennes), doch ist der ins ferne Amerika ausgewandert. Wer wäre geeigneter, den mörderischen Fall zu lösen und das Leben der Königin von England zu retten als dieses Duo, das sich durch Beobachtungsgabe und Scharfsinn auszeichnet und ganz nebenbei das Selfie erfindet? Nach ihren an Debilität grenzenden Komödien "Talladega Nights: The Ballad of Ricky Bobby" und "Step Brothers" nehmen sich die Vollblutkomiker Will Ferrell und John C. Reilly das titelgebende Detektivgespann vor – mit zu erwartender Ausbeute an handfestem Slapstick und durchgeknallten Gags.

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