Ein unbekannter Mann mit einer Mundharmonika kämpft als einsamer, unbarmherziger Rächer gegen den skrupellosen Bandenchef namens Frank und einen Eisenbahn-Mogul, der über Leichen geht. Ende des 19. Jahrhunderts, der Westen der USA wird immer weiter mit Eisenbahnlinien erschlossen. Der Kampf um das Land wird verbissen geführt. Eines seiner Opfer ist der Siedler McBain (Frank Wolff), der mit seinen Kindern gerade auf die Ankunft seiner neuen Frau Jill (Claudia Cardinale) wartet. Er und die Kinder werden rücksichtslos ermordet, weil das Wasser auf seinem Land für den Eisenbahnmogul Morton unverzichtbar ist. Für die dreckige Arbeit hat Morton (Gabriele Ferzetti) den Banditen Frank (Henry Fonda) und dessen Bande angeheuert, die sich mit langen Staubmänteln als Mitglieder der Gang von Cheyenne (Jason Robards) tarnen. Als McBains Witwe Jill beschließt, das Land und die Farm selbst weiterzuführen, macht sich Frank auf eigene Rechnung an sie heran. Doch da ist auch noch der Namenlose mit der Mundharmonika (Charles Bronson), der sich direkt nach der Ankunft mit dem Zug dreier Angreifer erwehren musste. Er schlägt sich, ohne jede emotionale Regung, auf die Seite der alleinstehenden Frau, die sich prompt in ihn verliebt. Er widersetzt sich Mortons Plänen – und scheint dabei auch eine alte Rechnung mit Frank begleichen zu wollen. Nach zahlreichen Toten kommt es zum finalen Showdown, bei dem Frank von der Vergangenheit eingeholt wird. Sergio Leones Meisterwerk zählt zu den größten Kultfilmen aller Zeiten. Für sein opernhaft inszeniertes Westernepos ließ er sich von Märchen und klassischer Mythologie inspirieren, zitiert klassische Western und erschafft so seinen eigenen, inzwischen oft kopierten Stil.

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