Nicht nur wurde Spider-Mans (Tom Holland) wahre Identität wurde am Ende von "Spider-Man: Far from Home" aufgedeckt, der neue Film beginnt damit, dass der Herausgeber des Daily Bugle, J. Jonah Jameson (J. K. Simmons), jetzt als Wutbürger-Influenzer auf riesigen Fernsehbildschirmen Spider-Man als Mörder bezeichnet, der vor Gericht gestellt gehört. Als Folge seiner Enthüllung wendet sich Parker an Dr. Strange (Benedict Cumberbatch), um ihn um einen Zauber zu bitten, der alle Menschen, bis auf seine Freundin MJ (Zendaya), seinen bester Freund Ned (Jacob Batalon) und seine Tante May (Marisa Tomei) vergessen macht, wer er ist. Unglücklicherweise gehen die Dinge jedoch furchtbar schief, als Peter Parker den Zauberer mit seiner Bitte mitten im Zaubern unterbricht. Es öffnen sich Risse im Multiversum, die es allen möglichen Kreaturen, meist bösen, aber auch einigen guten, erlauben, in unser Universum einzudringen. Das Zurückstecken des Korkens auf die Flasche mit diesem speziellen Flaschengeist stellt Spider-Man auf eine aussergewöhnlich harte Probe.

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